Ung thư buồng trứng là ung thư phụ khoa có tỷ lệ tử vong cao nhất, chủ yếu do được phát hiện muộn vì triệu chứng lâm sàng không đặc hiệu. Theo GLOBOCAN 2022, toàn cầu ghi nhận khoảng 325.000 ca mới và 207.000 ca tử vong, xếp thứ ba trong các ung thư phụ khoa sau ung thư cổ tử cung và tử cung. Tại Việt Nam, mỗi năm có khoảng 1.500–2.000 ca mới, với trên 70% được chẩn đoán ở giai đoạn tiến triển (III–IV).
Ung thư buồng trứng là một nhóm khối u ác tính không đồng nhất phát sinh từ buồng trứng, ống dẫn trứng hoặc phúc mạc, trong đó ung thư biểu mô buồng trứng (EOC) chiếm khoảng 90%. Trong các phân nhóm, ung thư biểu mô thanh dịch độ cao (HGSOC) là phổ biến nhất và cũng gây tử vong nhiều nhất. Dù đã có những tiến bộ về phẫu thuật và điều trị toàn thân, tiên lượng bệnh vẫn kém do phát hiện muộn và tình trạng kháng trị.
Trong thập kỷ qua, sinh học phân tử đã làm sáng tỏ vai trò trung tâm của các khiếm khuyết sửa chữa DNA, đặc biệt là đột biến BRCA1/2 và thiếu hụt tái tổ hợp tương đồng (HRD, Homologous Recombination Deficiency). Khoảng 20% HGSOC có đột biến BRCA1/2, và gần 50% mang HRD. Đây là cơ sở cho kỷ nguyên điều trị cá thể hóa với thuốc ức chế PARP và các chiến lược kết hợp.
BRCA1/2 là những gen chủ chốt trong sửa chữa DNA mạch đôi bằng tái tổ hợp tương đồng. Đột biến BRCA hoặc tình trạng HRD khiến khả năng sửa chữa này bị rối loạn, dẫn đến bất ổn bộ gen và sinh ung thư. Trong khi đó, PARP (poly ADP ribose polymerase) là enzyme then chốt trong sửa chữa DNA mạch đơn. Khi PARP bị ức chế, các đứt gãy mạch đơn tích tụ và chuyển thành đứt gãy mạch đôi. Ở tế bào bình thường, những tổn thương này được sửa chữa bằng con đường tái tổ hợp tương đồng; nhưng ở tế bào ung thư BRCA đột biến hoặc HRD dương tính, con đường này đã bất hoạt, khiến DNA tổn thương tích tụ và tế bào chết có chọn lọc.
Cơ chế này vừa giải thích hiệu quả điều trị vượt trội của thuốc ức chế PARP ở nhóm bệnh nhân BRCA/HRD dương tính, vừa cho thấy ít ảnh hưởng đến tế bào lành, trở thành nền tảng sinh học quan trọng cho chiến lược điều trị nhắm trúng đích trong ung thư buồng trứng.
Hiệu quả của Điều trị duy trì bằng thuốc ức chế PARP trong điều trị ung thư buồng trứng đã được chứng minh qua các thử nghiệm SOLO-1, PAOLA-1, PRIMA, GOG-3005.
SOLO-1 là thử nghiệm đa trung tâm, pha III, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng, so sánh điều trị duy trì olaparib với giả dược ở bệnh nhân ung thư buồng trứng mang đột biến gen BRCA. Kết quả tại thời điểm 5 năm cho thấy PFS trung vị đạt 56,0 tháng với olaparib so với 13,8 tháng với giả dược (HR 0,33; KTC 95% 0,25–0,43). Cập nhật theo dõi dài hạn sau 7 năm ghi nhận 67,0% bệnh nhân dùng olaparib còn sống so với 46,5% ở nhóm chứng (HR 0,55; KTC 95% 0,40–0,76; p=0,0004), trong đó 45,3% bệnh nhân nhóm olaparib vẫn sống và chưa cần điều trị tiếp theo lần đầu so với 20,6% ở nhóm giả dược. Với kết quả này, từ năm 2018, olaparib đã được chấp thuận là điều trị duy trì chuẩn cho ung thư buồng trứng tiến triển có đột biến BRCA.
PAOLA-1 (ENGOT-ov25) là thử nghiệm pha III trên bệnh nhân ung thư biểu mô buồng trứng giai đoạn III–IV tiến triển, với quần thể rộng hơn, không phân biệt tình trạng BRCA hay HRD. Sau khi đáp ứng với hóa trị platin kết hợp bevacizumab bước đầu, bệnh nhân được ngẫu nhiên điều trị duy trì bằng Olaparib + Bevacizumab so với Giả dược + Bevacizumab. Kết quả cho thấy trong toàn bộ quần thể, nhóm Olaparib + Bevacizumab đạt PFS trung vị 22,1 tháng so với 16,6 tháng ở nhóm chứng (HR 0,63; KTC 95% 0,53–0,74). Ở nhóm HRD dương tính (bao gồm cả BRCA đột biến), lợi ích nổi bật hơn với PFS trung vị 46,8 tháng so với 17,6 tháng (HR 0,41; KTC 95% 0,32–0,54). Hiệu quả được ghi nhận ở cả nhóm bệnh nhân BRCA đột biến và nhóm BRCA hoang dại/HRD(+), trong khi nhóm HRD âm tính không có lợi ích đáng kể. Phân tích cập nhật sau 5 năm tiếp tục khẳng định cải thiện OS ở nhóm HRD(+) với 65,5 tháng so với 48,4 tháng (HR 0,62; KTC 95% 0,45–0,85), trong khi không ghi nhận khác biệt ở nhóm HRD(–). Như vậy, PAOLA-1 đã chứng minh rằng Olaparib kết hợp Bevacizumab mang lại lợi ích vượt trội trong điều trị duy trì sau hóa trị đầu tay ở bệnh nhân HRD(+), và hiện được coi là chuẩn điều trị mới cho nhóm bệnh nhân này.
Nguồn: PAOLA-1 study (ESMO, Paris 2022)
Các nghiên cứu khác cũng khẳng định vai trò của thuốc ức chế PARP trong điều trị duy trì ung thư buồng trứng.
PRIMA tiếp tục khẳng định vai trò của thuốc ức chế PARP trong điều trị duy trì. Thử nghiệm trên bệnh nhân ung thư buồng trứng giai đoạn III–IV tiến triển sau khi đáp ứng với hóa trị platin đầu tay cho thấy niraparib cải thiện rõ rệt PFS: ở nhóm HRD(+), PFS trung vị đạt 21,9 tháng so với 10,4 tháng ở nhóm giả dược (HR 0,43; KTC 95% 0,31–0,59; p<0,001); ở toàn bộ quần thể, PFS trung vị 13,8 tháng so với 8,2 tháng (HR 0,62; KTC 95% 0,50–0,76; p<0,001).
Trong khi đó, GOG-3005 (VELIA) đánh giá veliparib kết hợp hóa trị platin và duy trì sau đó ở bệnh nhân ung thư buồng trứng giai đoạn tiến triển. Kết quả cho thấy trong nhóm HRD(+), PFS trung vị đạt 31,9 tháng so với 20,5 tháng ở nhóm chứng (HR 0,57), còn trong quần thể chung PFS trung vị 23,5 tháng so với 17,3 tháng (HR 0,68).
Những kết quả trên chứng minh rằng cả niraparib và veliparib đều giúp kéo dài thời gian sống không tiến triển, củng cố vai trò trung tâm của nhóm thuốc ức chế PARP trong điều trị duy trì ung thư buồng trứng và mở rộng thêm lựa chọn cho người bệnh.
Thuốc ức chế PARP đã mở ra kỷ nguyên điều trị duy trì mới cho ung thư buồng trứng, với hiệu quả rõ rệt ở bệnh nhân có đột biến BRCA hoặc HRD. Dựa trên bằng chứng từ các thử nghiệm lớn, PARP inhibitors hiện được xem là chuẩn điều trị cá thể hóa, góp phần cải thiện đáng kể tiên lượng sống còn.
Tác giả: Ths.BS. Vũ Thị Mỹ Linh – Khoa Nội VI – Bệnh viện Ung Bướu Nghệ An
